張水興/岳欣團隊在STING靶向拮抗劑理性設計領域取得突破性進展
暨南大學融媒體中心訊 近日，我校附屬第一醫(yī)院張水興教授/岳欣副研究員團隊與中山大學、北京大學深圳研究生院等單位合作，在STING（干擾素基因刺激因子）靶向治療領域取得重要突破。相關研究成果以“Dual covalent targeting of STING cysteines 292/309 disrupts functional oligomerization and enables potent antagonist development”（雙重共價靶向STING半胱氨酸292/309破壞其功能性寡聚化并實現(xiàn)強效拮抗劑開發(fā)）為題發(fā)表在Advanced Science雜志。
論文標題
STING信號通路的過度激活是自身免疫和自身炎癥性疾病中病理性炎癥的關鍵驅(qū)動因素。與當前主流的表型篩選策略不同，本研究開創(chuàng)性地提出了一種理性設計策略，旨在從結構源頭直接破壞STING信號傳導。團隊聚焦于STING蛋白C末端結構域（CTD）內(nèi)的兩個半胱氨酸殘基（Cys292和Cys309），通過設計共價靶向分子來阻止STING形成功能性的寡聚體，從而阻斷其下游信號。
通過共價彈頭重定向策略，團隊發(fā)現(xiàn)已知的USP7抑制劑P005091能夠作為一種STING拮抗劑，并通過一種非經(jīng)典的親核取代機制發(fā)揮作用。深入的機理研究表明，P005091的抑制作用依賴于其同時共價結合Cys292和Cys309，只有當這兩個位點同時發(fā)生突變（C292A/C309A）時，其阻斷STING寡聚化的活性才會完全消失，揭示了獨特的“雙半胱氨酸”作用機制。在功能上，P005091在體外和體內(nèi)實驗中均能有效抑制STING信號通路及I型干擾素反應。在此基礎上，研究團隊通過結構引導的優(yōu)化，獲得了先導化合物NTP14和NTP16。這些優(yōu)化后的化合物在細胞水平表現(xiàn)出顯著增強的效力，并在包括DSS誘導結腸炎在內(nèi)的多種臨床前疾病模型中，展現(xiàn)出強大的治療效果，能夠有效改善由I型干擾素驅(qū)動的病理狀態(tài)。此項工作確立了雙重共價靶向STING CTD作為一種變革性的STING拮抗劑開發(fā)策略，為從源頭抑制STING驅(qū)動的炎癥性疾病開辟了全新的治療途徑。
示例
該研究工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金重大儀器項目以及面上項目等項目的支持。
論文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202522764
責編：常凱麗