基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生學(xué)院陳國兵教授團(tuán)隊(duì)在Nature Aging揭示ULK1調(diào)控線粒體自噬在阿爾茨海默病中的關(guān)鍵機(jī)制
暨南大學(xué)融媒體中心訊 近日，我校基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生學(xué)院醫(yī)學(xué)免疫學(xué)系、老年免疫學(xué)研究所陳國兵教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合挪威奧斯陸大學(xué)和阿克什胡斯大學(xué)醫(yī)院Evandro Fei Fang教授團(tuán)隊(duì)等，在衰老研究領(lǐng)域頂級(jí)期刊Nature Aging在線發(fā)表題為“Reduced ULK1 links impaired autophagy and mitophagy to Alzheimer’s disease pathology”的研究成果。我院2024屆博士研究生潘君平為第一作者，王平潔、張劍英、Anne-Brita Knapskog, Leiv Otto Watne等為論文共同第一作者，陳國兵教授與Evandro Fei Fang教授為共同通訊作者。該研究得到了康奈爾大學(xué)的Li Gan教授，英國劍橋大學(xué)的William A. McEwan教授，捷克Charles大學(xué)的 Martin Vyhnalek教授，清華大學(xué)的胡澤平教授，倫敦大學(xué)學(xué)院的Henrik Zetterberg教授，挪威科技大學(xué)的Menno P. Witter教授，倫敦國王學(xué)院和斯塔萬格大學(xué)的Dag Aarsland教授，奧斯陸大學(xué)的Jon Storm-Mathisen和Geir Selb?k教授等多位國際知名專家的大力支持與合作。
團(tuán)隊(duì)人員
阿爾茨海默?。ˋD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，其核心病理包括Aβ沉積、Tau蛋白異常聚集及神經(jīng)元功能退化。自噬，特別是線粒體自噬是維持神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)的重要質(zhì)量控制系統(tǒng)，但其在衰老及AD進(jìn)展中如何受損，仍缺乏系統(tǒng)性證據(jù)。ULK1是啟動(dòng)自噬和線粒體自噬的關(guān)鍵蛋白，本研究圍繞ULK1水平在AD中的變化及功能展開系統(tǒng)研究。
基于奧斯陸大學(xué)相關(guān)臨床隊(duì)列，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)血清和腦脊液中ULK1水平隨增齡下降，在AD患者中進(jìn)一步降低，且腦脊液ULK1水平與Tau病理及疾病進(jìn)展密切相關(guān)。人腦組織分析發(fā)現(xiàn)，AD患者海馬、前額葉皮質(zhì)和內(nèi)嗅皮質(zhì)等關(guān)鍵腦區(qū)神經(jīng)元ULK1表達(dá)明顯下降，提示ULK1減少可能與AD腦內(nèi)病理進(jìn)展密切相關(guān)。
團(tuán)隊(duì)利用多種AD模型進(jìn)一步驗(yàn)證ULK1的功能。結(jié)果顯示，在5xFAD AD小鼠模型中，上調(diào)ULK1可改善學(xué)習(xí)記憶能力，減少Aβ斑塊負(fù)荷，并改善線粒體穩(wěn)態(tài)和線粒體自噬功能。在hTau.P301S AD病理小鼠模型中，ULK1過表達(dá)可顯著減輕Tau異常磷酸化和乙?；?，改善認(rèn)知功能。研究還在Tau細(xì)胞系和秀麗隱桿線蟲模型中證實(shí)，ULK1激活能夠抑制Tau聚集并改善Tau相關(guān)記憶缺陷。
機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，ULK1通過增強(qiáng)自噬，特別是線粒體自噬，改善受損線粒體清除，提高細(xì)胞NAD?水平，并激活NAD+-SIRT1軸，從而降低乙酰化Tau水平，減輕Tau病理。結(jié)果表明，年齡相關(guān)的ULK1下降可能導(dǎo)致自噬/線粒體自噬受損，進(jìn)而促進(jìn)AD病理積累和認(rèn)知功能下降。
該研究從臨床隊(duì)列樣本、人腦組織、AD小鼠模型、Tau細(xì)胞系及線蟲模型等多個(gè)層面，系統(tǒng)揭示了ULK1下降與AD病理進(jìn)展之間的關(guān)系，提出ULK1可能是AD疾病進(jìn)展的重要生物標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)，為開發(fā)基于自噬/線粒體自噬調(diào)控的AD干預(yù)策略提供了新的理論依據(jù)。
本項(xiàng)工作得到了國家自然科學(xué)基金、廣東省及廣州市相關(guān)科技項(xiàng)目、暨南大學(xué)中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)等項(xiàng)目的大力支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-026-01108-z
責(zé)編：常凱麗