藥學院葉文才/王磊/程民井團隊在JACS發(fā)表研究成果 基于生源砌塊的抗腫瘤橋環(huán)間苯三酚類天然產(chǎn)物的不對稱仿生全合成
暨南大學融媒體中心訊 近期，藥學院葉文才/王磊/程民井團隊與廣州醫(yī)科大學雷雪萍副教授合作，發(fā)現(xiàn)了化合物6具顯著抗奧希替尼耐藥非小細胞肺癌作用，其作用機制是通過靶向硬脂酰輔酶A去飽和酶1（stearoyl-CoA desaturase-1，SCD1）從而誘導鐵死亡。相關(guān)研究成果發(fā)表于JACS(DOI:10.1021/jacs.5c11520），暨南大學碩士研究生楊超、廣州醫(yī)科大學副教授雷雪萍、暨南大學博士研究生諶先博和博士后黎尼平為共同第一作者。
橋環(huán)天然產(chǎn)物具有高度環(huán)張力和多手性中心，其不對稱合成具有挑戰(zhàn)性。前期，藥學院葉文才/王磊/程民井團隊采用仿生合成策略，完成了系列新型間苯三酚類天然產(chǎn)物全合成（Chem.Sci.2018,9,1488-1495;Nat.Commun.2024,15,5879;Angew.Chem.Int.Ed.2025,64,e202420671）。然而，由于區(qū)域選擇性問題，myrtucyclitone C、myrtucommulone J等橋環(huán)間苯三酚類天然產(chǎn)物不對稱合成尚未實現(xiàn)。近期，該團隊以生源砌塊為底物，發(fā)展了Br?nsted酸催化復雜氧雜[3.3.1]橋環(huán)骨架不對稱合成方法，成功應用于天然產(chǎn)物myrtucyclitone C、myrtucommulone J、myrtucommuacetalone和myrtucommuacetalone B的集群式不對稱仿生全合成，并與廣州醫(yī)科大學雷雪萍副教授合作，發(fā)現(xiàn)了化合物6具顯著抗奧希替尼耐藥非小細胞肺癌作用，其作用機制是通過靶向硬脂酰輔酶A去飽和酶1（stearoyl-CoA desaturase-1，SCD1）從而誘導鐵死亡。
作者以生源砌塊11和12為底物（圖1），通過篩選多種手性Br?nsted酸、溶劑、路易斯酸和溫度，確定了立體選擇性合成高度官能團化氧雜[3.3.1]橋環(huán)核心骨架（化合物9）的最優(yōu)反應條件，并考察了該策略對不同生源砌塊及其類似物的適用性。結(jié)果表明，該方法能夠高效構(gòu)建一系列復雜氧雜[3.3.1]橋環(huán)類化合物。進一步，以該方法為關(guān)鍵反應，通過5-6步實現(xiàn)了橋環(huán)間苯三酚類天然產(chǎn)物myrtucyclitone C（6）、myrtucommuacetalone B（7）、myrtucommuacetalone（8）和myrtucommulone J（10）的不對稱仿生全合成。此外，通過理論計算，闡明了該關(guān)鍵反應在對映選擇性和區(qū)域選擇性控制中的反應機制。
圖1 Br?nsted酸催化復雜氧雜[3.3.1]橋環(huán)骨架不對稱構(gòu)建方法及其應用
作者對合成的化合物開展了抗非小細胞肺癌活性評價，發(fā)現(xiàn)化合物6在奧希替尼耐藥非小細胞肺癌異種移植小鼠模型中表現(xiàn)出顯著療效。該化合物主要通過誘導鐵死亡途徑殺傷腫瘤細胞。蛋白質(zhì)組學分析顯示，SCD1蛋白可能為其關(guān)鍵作用靶點（圖2）。隨后，通過蛋白質(zhì)印跡、細胞熱轉(zhuǎn)移、表面等離子體共振及蛋白質(zhì)穩(wěn)定性分析等多項實驗，證實化合物6能夠直接結(jié)合并促進SCD1降解，從而破壞脂肪酸代謝，誘導脂質(zhì)過氧化并觸發(fā)鐵死亡過程。
圖2 天然產(chǎn)物6抗奧希替尼耐藥非小細胞肺癌的作用機制
綜上，本論文發(fā)展了Br?nsted酸催化的復雜氧雜[3.3.1]橋環(huán)骨架不對稱構(gòu)建方法，并以該方法為關(guān)鍵反應，實現(xiàn)了基于生源砌塊的橋環(huán)天然產(chǎn)物myrtucyclitone C等集群式不對稱仿生全合成。在此基礎(chǔ)上，揭示了myrtucyclitone C通過靶向SCD1，誘導鐵死亡發(fā)揮抗非小細胞肺癌的作用機制。以上研究為新型抗腫瘤藥物先導化合物發(fā)現(xiàn)提供了科學依據(jù)。
論文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c11520
責編：蘇倩怡